منشاء و ماهيت اقوام اوليهٔ ساکن در خراسان چندان معلوم نيست و اشاراتى که گاهى در برخى از متون به اقوام يا حوادثى در اين زمينه به‌صورتى محدود اطلاعاتى در اختيار، قرار مى‌دهد. در اوستا اسامى ۱۶ شهر ذکر شده که در واقع خط سير آريائى‌ها در اوايل هزارهٔ اول پيش از ميلاد بوده‌اند. آن شهرها اغلب در قلمرو خراسان بزرگ قرار داشته‌اند. برخى بوميان خراسان را آسيائي ذکر کرده‌اند که در حدود سه هزار سال پيش، در مقابل هجوم آرياها مغلوب شده‌اند. نامن آسيانى براى اقوام ساکن در آن منطقه در هجوم اوليهٔ آريائى‌ها (حدود چهار هزار سال پيش) به شمال شرق ايران در متون نيز آمده است. بنابراين مى‌توانيم ساکنين کهن خراسان را اقوام آسيائي بناميم که در اوايل هزارهٔ دوم پيش از ميلاد توفيق يافته‌اند هجوم آرياها را به شمال خراسان دفع کنند ولى در اوايل هزارهٔ اول پيش از ميلاد مقهور آريائى شده‌اند.
شاخه‌هائى از آريائى‌ها پس از ورود به ايران در بدو امر گويا خراسان را براى استقرار برگزيدند و در آن سرزمين شهرهاى شادى‌بخش بنيان نهادند.
در دوارن ماد حدّ شرقى قلمرو تحت سلطه پادشاهان آن سلسله شمال خراسان يا سرزمين پارت بود. در جنوب خراسان مردم پارسى‌نژاد دامدارى به‌نام ساگاريتان زندگى مى‌کردند که عملاً مستقل بودند و احتمالاً در اوايل سلطنت هوخشتره (۶۳۵ ق.م) دولت ماد توانسته است با دشوارى از آن خراج بگيرد.
در دورهٔ هخامنشى خراسان شمالى از جنوب تا حدود خواف، تربت‌حيدريه و کاشمر فعلى مسکن پارت‌ها بود و پرتو ناميده مى‌شد و خراسان جنوبى مسکن ساگاريت‌ها که هر دو تيره‌هائى از اقوام آريائى بودند. اقامت قوم پارت در شمال خراسان سابقه‌اى طولانى داشته و آشوريان آن ايالت را مى‌شناختند زيرا در کتيبهٔ اسرهدون در سال ۶۷۳ پيش از ميلاد از آن به‌نام پارتاک‌کا ياد شده و ساگاريتان حداقل از قرن پنجم پيش از ميلاد در جنوب خراسان اقامت داشتند زيرا هرودت (۴۸۴-۴۲۵ پيش از ميلاد) از آن قوم در رديف اقوام شرقى ديگر نام برده است. خراسان در سال ۵۴۸ پيش از ميلاد به تصرف کوروش هخامنشى درآمد.
در دورهٔ هخامنشى شمال خراسان (قلمرو پارتيان جزء ايالت شانزدهم و جنوب خراسان در ساگاريتان) جزء ايالت چهاردهم بود و حکومت هخامنشى در هر دو ايالت شاهد ناآرامى و طغيان بود.
براساس کتيبه تخت‌جمشيد در سال ۴۹۰ پيش از ميلاد و اواخر دوران پادشاهى داريوش پارت و ساگارتيد (سرتاسر خراسان) تابع و خراجگذار هخامنشيان بود اما گويا حداقل نواحى شمالى خراسان يا سرزمين پارت غالب اوقات ناآرام و براى هخامنشيان ناامن بوده به‌طورى‌که سلاطين هخامنشى در سفرهاى شرقى خود سعى مى‌کردند حتى‌الامکان به سرعت از پارت بگذرند. ناآرامى و عدم فرمانبردارى پارتيان در دوران اسکندر و سلوکيان نيز ادامه يافت. ساتراپ پارت ايرانى بود اما از همان ابتدا در کنار او ناظر مقدونى‌الاصل که فرمانروائى قواى مسلح نيز بود حضور داشت و بر اوضاع نظارت مى‌کرد سخت‌گيرى عمال حکومت سلوکى در پارت حس انتقام‌جوئى و طرد بيگانه را در قبايل پارتى برمى‌انگيخت و آنها در فرصت مناسب به سلوکيان شبيخون مى‌زدند. از جمله دو برادر به‌نام اشک و تيرداد در مقابل سخت‌گيرى‌هاى فرکلس والى انتيوخوس در استوا بر او شوريدند و در جريان يک مقابله او را شکست دادند و پارت را از سلطهٔ مقدونيان خارج کردند بلافاصله بعد از اين قيام اشک به‌عنوان نخستين پادشاه در شهر آساک پادشاهى خود را اعلام کرد. سرزمين پارت در زمان فرهاد دوم اشکانى ۱۳۰ پيش از ميلاد) توسط سکاها ويران شد و فرهاد در نبرد با آنان کشته شد.
دولت پارت که از اواخر قرن دوم ميلادى رو به انحطاط گذاشته بود در سال ۲۲۴ ميلادى توسط اردشير ساسانى منقرض شد. خراسان در دوران ساسانيان يکى از بخش‌هاى چهارگانهٔ ايران بود و شاهزادگانى که در خراسان به حکومت مى‌رسيدند لقب کوشان‌شاه مى‌گرفتند.
در ميان پادشاهان ساسانى شاهپور اول، هرمز اول، بهرام اول و بهرام دوم پيش از سلطنت حکومت خراسان را داشتند و در دوران حکومت هرمز بر خراسان در سال ۲۸۳ ميلادى شورشى مردمى بر عليه او شکل گرفت. در دوارن ساسانيان شمال خراسان توسط اقوام وحشى خيوني يا هپتالى تهديد مى‌شد و مورد حمله قرار مى‌گرفت هجوم‌هاى مکرر آنها به خراسان بعد از مرگ شاهپور صورت مى‌گرفت.
بهرام پنجم ساسانى مشخصاً در شمال خراسان به مقابلهٔ آنها رفت و بر آنها پيروز شد و آن سرزمين آرامش يافت. اما آنها در جنوب خراسان همواره حضور داشتند، در بررسى‌هاى اخير باستان‌شناسى آثارى از آنها در منطقهٔ بيرجند ديده شده و در متون تاريخى هپتاليان تا ظهور اسلام بر قهستان مسلط بوده و از معارضين عمدهٔ مسلمانان در آغاز فتح خراسان بوده‌اند. در سال ۳۱ هـ.ق مسلمانان به فرماندهى احنف‌بن‌قيس رهسپار خراسان شدند و به سرعت سرتاسر خراسان را فتح کردند در سال ۵۲ هجرى خراسان مورد حملهٔ سپاهيان بنى‌اميه واقع شد در آن واقعه دو سردار بى‌رحم بنى‌اميه مهلب‌بن‌ابى‌اصغر و قيته‌بن‌مسلم باهلي تا سال ۸۷ هـ.ق در خراسان به جنگ و کشتار مشغول بودند.
در سال ۱۳۰ هـ.ق ابومسلم خراسانى برعليه بنى‌اميه قيام کرد و آن قيام منجر به شکست نصربن‌سيار فرمانرواى عرب خراسان شد و سرزمين خراسان به تصرف طرفداران بنى‌عباس درآمد.
در سال ۱۹۳ هـ.ق هارون‌الرشيد که به خراسان آمده بود در سناباد توس درگذشت. در سال ۲۰۰ هجرى مأمون حضرت امام على‌بن‌موسى‌الرضا را به مرو در خراسان دعوت کرد. در سال ۲۰۳ هجرى قمرى حضرت امام رضا (ع) در سناباد به دستور مأمون، شهيد و پيکر پاک وى در مجاورت گور هارون‌الرشيد به خاک سپرده شد. در سال ۲۰۵ هجرى خراسان به‌وسيلهٔ طاهربن‌حسين ذواليمينين استقلال نسبى يافت و در سال ۲۸۳ هـ.ق ضميمهٔ متصرفات عمروليث صفارى شد و پس از غلبهٔ اميراسماعيل سامانى بر عمروليث در سال ۲۸۷ هـ.ق خراسان جزء قلمرو سامانيان گرديد.
در سال ۳۸۳ هـ.ق غزنويان توسط ساسانيان به خراسان دعوت شدند و تا ۴۳۸ هـ.ق حاکم خراسان بودند از آن به بعد سلجوقيان بر خراسان مسلط شدند و به همّت وزراء دانشورى مانند خواجه نظام‌الملک ابنيه و آثار و نظاميه‌هائى در شهرهاى بزرگ ساخته شد. در سال ۵۴۸ هـ.ق غُزها به خراسان حمله کردند و شهرهاى آباد را ويران نمودند.
چندى بعد از مرگ سلطان سنجر سلجوقى (۵۵۲ هـ.ق) خراسان به تصرف آتنو خوارزمشاه درآمد (۵۸۴ هـ.ق) و به دنبال حملهٔ خونخواران مغول در سال ۶۱۷ هـ.ق شهرهاى خراسان ويران و جمع کثيرى از مردم قتل‌عام شدند. و خراسان تحت سلطهٔ مغولان درآمد و از سال ۶۵۳ هـ.ق با آمدن هلاکو به ايران ايلخانان صاحب خراسان شدند که سلطهٔ آنان بر خراسان حدود يکصد سال به درازا کشيد.
هلاکو توانست نهضت اسماعيليه را که در نواحى کوهستانى جنوب خراسان (قهستان) طى سال‌ها رشد و رواج يافته و براى دستگاه خلافت و سلاجقه و مغولان موجب ناامنى و اضطراب و وحشت گردد، سرکوب نمايد.
در ۷۶۳ هـ.ق سربداران در سبزوار قيام کردند و تا سال ۷۸۸ هـ.ق در آن نواحى حکومت محدود داشتند. در سال ۷۸۳ هـ.ق امير تيمور گورکانى خراسان را به تصرف درآورد، شيبک‌خان ازبک در سال ۹۱۳ هـ.ق خراسان را از پسران سلطان‌حسين بايقرا آخرين پادشاه تيمورى گرفت و در سال ۹۱۶ هـ.ق شاه‌اسماعيل صفوى با کشتن شيبک‌خان بر خراسان مسلط شد و تا حدود ۵/۲ قرن خراسان از آن صفويه بود اگرچه گاه ازبک‌ها به خطهٔ خراسان دست‌اندازى مى‌کردند که مشهورترين هجوم آنها به خراسان به‌ويژه کلات و مشهد سال‌هاى ۹۹۷ تا ۱۰۰۷ هـ.ق بود.
از سال ۱۱۳۹ هـ.ق به بعد خراسان در دست نادر شاه افشار بود و از سال ۱۱۶۰ هـ.ق که نادر به قتل رسيد در خراسان حکومت ملوک‌الطوايفى برقرار بود و در هر شهر حاکمى حکومت مى‌کرد اما در مرکز خراسان (مشهد) شاهرخ نوهٔ نادر حکومت داشت. در اين ميان يکى دوبار احمدشاه درانى به خراسان حمله کرد تا اينکه محمدخان قاجار در سال ۱۲۱۰ هـ.ق به خراسان آمد و از آن پس خراسان تحت حاکميت قاجاريه قرار گرفت و همواره از سوئى ميدان رقابت شاهزادگان و خوانين و از سوى ديگر مورد تجاوز و دست‌اندازى اقوام مهاجم و يغماگر شمالى و شرقى بود.